Skye MacDonald wurde 1996 in Wien geboren und wuchs in Deutschland und den USA auf. Schon während seiner Schulzeit spielte er kleinere Rollen im Theater in der Josefstadt, sammelte Theatererfahrung im Rahmen des Jugendprogramms „Junge Burg“ im Wiener Burgtheater und war bis zu seinem Schulabschluss 2015 Mitglied im Jungen Ensemble Hörbiger (JÖH). Er wirkte 2016 in der 504-Stunden Installation „Cellar Door“ von Theda Nilsson im Schauspielhaus Wien mit, die 21 Tage lang jeweils acht Stunden täglich für Publikum zugänglich war.
Von 2016 bis 2020 studierte Skye MacDonald an der Hochschule für Schauspielkunst Ernst Busch in Berlin. Während seines Studiums spielte er dort in „Moby Dick“ im Theater RambaZamba, „Die Antigone des Sophokles“ im Berliner Ensemble, und „Die Hand ist ein einsamer Jäger“ an der Volksbühne Berlin. Unter der Regie von Michael Sturminger verkörperte er diverse Rollen im „Jedermann" bei den Salzburger Festspielen. Bis Ende der Spielzeit 2021/22 war er Ensemblemitglied am Salzburger Landestheater und kehrte danach als freier Schauspieler nach Wien zurück, unter anderem ins Theater Bronski & Grünberg.